視網(wǎng)膜色素變性(RP)是一種視網(wǎng)膜感光細胞退化、視網(wǎng)膜色素上皮變性、外層視網(wǎng)膜進(jìn)行性退化所致的常見(jiàn)遺傳性致盲眼底病，患病率約為1/3500，其中XLRP在人群中發(fā)病率為1：25000，占整個(gè)視網(wǎng)膜色素變性的1%~25%，在我國約7.7%。雖然如此，但XLRP是臨床表現較嚴重的RP類(lèi)型，主要影響男性，患者發(fā)病年齡早，多于20歲前出現夜盲等視覺(jué)障礙，30~40歲時(shí)失明，少數患者20歲前就會(huì )失明，是青少年致盲的常見(jiàn)原因之一。女性通常是不受影響的XLRP攜帶者，但也可能會(huì )有視力損失。

 

　　70%的XLRP由RPGR基因突變

 

　　大約70%的XLRP由RPGR基因突變引起。廈門(mén)大學(xué)附屬廈門(mén)眼科中心的龐繼景教授介紹，RPGR參與維持感光細胞所必需的蛋白質(zhì)的轉運，視網(wǎng)膜細胞中RPGR功能的喪失導致視桿細胞和視錐細胞逐漸喪失，導致患者視力喪失。據估計，全球RPGR突變引起的XLRP患病率約為1：40000，估計美國和五大歐洲市場(chǎng)約有17000名患者。

 

　　基因療法NSR-RPGR將應用到II期臨床試驗

 

　　近日，總部位于英國倫敦的公布了用于治療RPGR基因突變引起的XLRP的基因療法NSR-RPGR I/II期試驗的初步結果：高劑量組中，大約一半的患者獲得了視力改善，來(lái)自治療患者的可用數據表明，NSR-RPGR具有良好的耐受性，未報告與治療相關(guān)的嚴重不良事件，未觀(guān)察到早期中斷或劑量限制性毒性。這些數樂(lè )觀(guān)的據使Nightstar可以將基因療法NSR-RPGR推進(jìn)到II期臨床試驗。

 

　　Nightstar的基因療法NSR-RPGR由含有密碼子優(yōu)化的RPGR的cDNA的AAV8載體組成，被設計用于在眼內產(chǎn)生人RPGR，給藥方式為視網(wǎng)膜下腔注射。這種密碼子優(yōu)化基因的RPGR蛋白表達水平比野生型RPGR編碼序列高四倍。此外，密碼子優(yōu)化提供了更高的序列穩定性。該公司計劃在2018年第四季度開(kāi)始進(jìn)行更高目標劑量的擴增研究，該研究的初步數據將于2019年中期提供。

 

　　除Nightstar公司外，來(lái)自美國紐約的MeiraGTx和來(lái)自美國佛羅里達州的AGTC(Advanced Gene Technology Company)及其合作伙伴Biogen，均在開(kāi)展針對RPGR基因突變引起的XLRP基因療法的臨床試驗。今年初，AGTC與Biogen宣布合作開(kāi)始基因治療XLRP的I/II期臨床試驗，該療法使用新型重組AAV載體(rAAV2tYF-GRK1-RPGR)遞送RPGR載體。MeiraGTx公司正在進(jìn)行AAV-RPGR在成人和小兒患者的I/II期臨床試驗，該藥已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，以及FDA的快速通道指定。

 

　　提早做基因檢測 為基因治療做準備

 

　　廈門(mén)大學(xué)附屬廈門(mén)眼科中心的龐繼景教授指出，因為有多家基因治療公司有可能在4-5年左右的時(shí)間內同時(shí)獲得該種基因治療藥物的批準，屆時(shí)在價(jià)格上可能對中國的RPGR突變患者具有一定的利好!按照歐美的發(fā)病率計算，中國這類(lèi)病人應該有5000-50000人。目前中國已經(jīng)確診為RPGR突變致病的視網(wǎng)膜色素變性患者估計不足500人。這說(shuō)明至少有90%的相關(guān)患者還沒(méi)有進(jìn)行基因檢測或者還沒(méi)有獲得基因診斷，這是和目前視網(wǎng)膜色素變性患者的基因診斷陽(yáng)性率相似的。龐教授特別強調，因為這類(lèi)性連鎖遺傳的患者大多有明顯的隔代遺傳特點(diǎn)，一般男性發(fā)病，女性為攜帶者，基因檢測的陽(yáng)性率還是很高的。希望大家盡早開(kāi)始基因檢測，盡快開(kāi)始保護眼睛的預防措施，為即將到來(lái)的基因治療做好準備。